在一项新的研究中，来自第三军医大学西南医院的唐康、郭林、陈玉佳，以及第三军医大学的缪洪明和纽约大学的刘传聚，共同探讨了中间代谢物L-苹果酸在炎症反应中的作用。研究成果发表在《Signal Transduction and Targeted Therapy》（影响因子：408）。研究证明，TCA循环中的L-苹果酸能够直接结合免疫球蛋白（BiP），有效抑制BiP与干扰素调节因子2结合蛋白2（IRF2BP2）的相互作用，从而保护IRF2BP2不受BiP驱动的降解，进而在体外和体内降低炎症反应。

研究表明，pH降低促进了L-苹果酸羧基的质子化，这一过程进一步促进了L-苹果酸和羧酸类似物与BiP的结合，并以羧基依赖的方式抑制了BiP-IRF2BP2之间的相互作用。在巨噬细胞中，BiP-IRF2BP2信号通路对pH值变化极为敏感，这一通路能够调节抗酸化炎症以及细胞内pH碱化引发的促炎作用。同时，在小鼠结肠中局部碱化刺激下，BiP依赖的机制也诱发了结肠炎并降低了IRF2BP2的蛋白质水平。

在这项研究中，研究团队使用了汉恒生物提供的HBLV-U6-gRNA-EF1-CAS9-PURO慢病毒载体，构建了Hspa5+/-和Mdh2-/-两种细胞系，进而研究L-苹果酸对炎症反应的调节效果。结果显示，L-苹果酸在体内和体外均能显著缓解炎症反应。通过对脂多糖（LPS）刺激的骨髓衍生巨噬细胞（BMDM）模型的实验筛选，L-苹果酸被发现具有显著的抗炎作用，能够有效降低炎症因子IL-1β、TNF-α和IL-6的表达。

更多的实验结果显示，L-苹果酸能够直接与BiP结合以实现抗炎作用。尽管已有研究表明糖酵解是LPS诱导IL-1β表达的必要条件，L-苹果酸却并未影响LPS刺激下巨噬细胞的糖酵解，表明L-苹果酸在抑制炎症反应中不依赖于代谢机制。利用药物亲和反应靶向稳定性（DARTS）实验，研究人员进一步分析了L-苹果酸诱导抗炎的潜在分子机制，发现BiP在L-苹果酸处理下具有显著保护作用。

研究发现，在L-苹果酸的作用下，BiP与IRF2BP2之间的结合被抑制，而L-苹果酸本身并不直接与IRF2BP2结合。为了揭示这种结合如何调节炎症因子，研究团队进一步探讨了IRF2BP2在L-苹果酸-BiP通路中的作用。结果表明，在L-苹果酸的加入下，IRF2BP2的蛋白表达水平以BiP依赖性方式上升，然而L-苹果酸并未影响LPS诱导的Irf2bp2 mRNA水平。这一发现暗示L-苹果酸通过调节IRF2BP2的蛋白稳定性，进而调控炎症反应。

在实验证明中，BiP的缺乏阻断了L-苹果酸的抗炎作用，并在小鼠模型中降低了生存率。大家可了解，L-苹果酸-BiP轴通过与IRF2BP2的相互作用，影响炎症的进程。同时，实验显示，L-苹果酸能够有效保护IRF2BP2免受BiP驱动的蛋白质降解。这些结果有力地表明L-苹果酸在调控炎症中的潜在应用价值，尤其是在针对与免疫平衡相关的疾病管理中。

最后，研究还验证了BiP-IRF2BP2信号传导机制在pH值波动下对炎症反应的调节作用。诸如NaOH的碱性溶液诱导的小鼠结肠炎模型实验表明，BiP的骨髓敲除能够消除结肠炎表型。这表明氢离子依赖性机制在维持肠道免疫平衡中发挥了关键作用，进一步突显了研究的临床意义。

综上所述，这项研究揭示了L-苹果酸作为细胞质pH感应分子的新角色，通过BiP-IRF2BP2信号通路调控炎症反应，为研究代谢与免疫系之间的交互提供了新的视角。此外，研究发现了通过调控细胞间的pH值或靶向BiP-IRF2BP2信号通路来控制炎症介质表达的潜在治疗策略，尤其对于治疗炎症相关的疾病具有重要意义。我们由此呼应尊龙凯时(中国区)人生就是搏，致力于推动生物医学领域的创新与发展。